Cox egy négy gyermekes család legfiatalabb gyermekeként látta meg a napvilágot Birminghamban, Alabama államban, 1964. június 15-én.

Miután elvégezte a főiskolát, a Ford modellügynükségnél írt alá szerződést. Ezek után hamarosan magazinok címlapján és tévéreklámokban jelent meg. 1995-ben Ő volt a People magazin borítóján az "A Világ 50 Legszebb Embere" kapcsán.

Cox 1984-ben debütált egy napi sorozatban, az "As the World Turns"-ben, még ugyanebben az évben feltűnt Bruce Springsteen "Dancing in the dark" videoklipjében.

A Jóbarátok előtt, Cox legemlékezetesebb tévésorozatbeli szerepe Lauren volt, Alex P. Keaton (Michael J. Fox) barátnőjeként, a "Family Ties"-ban (Családi kötelékek). Ismertebb sorozatbeli szereplései voltak még a "Misfits, She Wrote" (Gyilkos Sorok), és a "Seinfeld" című sorozatokban, valamint a "Dream On", és a "The Larry Sanders Show" műsorokban. Főszereplője lett több tévéfilmnek, beleértve a "Prize Pulitzer", a "Battling for Baby" és a "Curiosity Kills" című filmeket is, valamint a Judith Krantz legismertebb regényéből forgatott minisorozatot, a "Till We Meet Again"-t.

Több mozifilmben is játszott, mint A Sikoly (Scream) mozifilmsorozatban, férjével David Arquette-el, akivel az első rész forgatása közben ismerkedett meg, vagy például az Ace Ventura 1-ben.

Színpadon Michael Spounddal együtt játsza a "King of Hearts" című darabot, a Tiffany Színházban, Los Angelesben.

Amikor nem dolgozik, Cox szívesen foglalkozik lakások berendezésével, átépítésével. Egyáltalán nem hasonlít filmbéli szerepeire, ahogy Monicára sem.